Le risposte Th17 e gli anticorpi IgM naturali sono correlati alla composizione del microbiota intestinale nei pazienti con lupus eritematoso sistemico

Scientific Reports volume 6, numero articolo: 24072 (2016) Citare questo articolo

10mila accessi

153 citazioni

45 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Disbiosi intestinale, caratterizzata da un ridotto rapporto Firmicutes/Bacteroidetes, è stata segnalata in pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES). In questo studio, colture in vitro hanno rivelato che il microbiota isolato da campioni di feci di pazienti affetti da LES (SLE-M) promuoveva l’attivazione dei linfociti e la differenziazione Th17 dai linfociti CD4+ naïve in misura maggiore rispetto al microbiota di controllo sano. L'arricchimento di SLE-M con batteri induttori di Treg ha dimostrato che una miscela di due ceppi di Clostridia riduce significativamente l'equilibrio Th17/Th1, mentre l'integrazione di Bifidobacterium bifidum previene l'iperattivazione dei linfociti CD4+, supportando così un possibile beneficio terapeutico dei probiotici contenenti ceppi induttori di Treg al fine di ripristinare lo squilibrio Treg/Th17/Th1 presente nel LES. Infatti, analisi ex vivo di campioni di pazienti hanno mostrato popolazioni allargate di Th17 e Foxp3+ IL-17+, suggerendo una possibile trans-differenziazione Treg-Th17. Inoltre, le analisi del microbiota fecale hanno rivelato una correlazione negativa tra le popolazioni di IL-17+ e Firmicutes nei controlli sani, mentre nel LES questo phylum era direttamente correlato ai livelli sierici di IFNγ, una citochina Th1 leggermente ridotta nei pazienti. Infine, la frequenza di Synergistetes, correlata positivamente con il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes nei controlli sani, tendeva a ridursi nei pazienti quando i titoli anti-dsDNA erano aumentati e mostrava una forte correlazione negativa con i livelli sierici di IL-6 e correlava positivamente con i livelli protettivi naturali. Anticorpi IgM contro la fosforilcolina.

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune cronica innescata da una combinazione di fattori ambientali e genetici che determinano una rottura della tolleranza verso gli antigeni self1. La successiva produzione di autoanticorpi da parte delle cellule B autoreattive costituisce un fattore patologico chiave nel LES, poiché porta alla formazione e deposizione di immunocomplessi che causano danni ai tessuti2. Allo stesso modo, le cellule CD4+ naïve attivate dal riconoscimento di tali antigeni self possono essere differenziate in diversi sottoinsiemi in base al modello di citochine presenti nell'ambiente locale3. Oltre al ben noto paradigma della risposta immunitaria delle cellule Th1/Th2, oggigiorno molte prove rivelano la presenza di alterazioni nelle cellule Th17 e nelle cellule T regolatorie (Treg) nella malattia del LES4,5,6. Per quanto riguarda le cellule Th17, alcuni studi supportano il loro ruolo chiave come driver primari delle risposte autoimmuni nel LES attraverso la secrezione di citochine proinfiammatorie coinvolte nell’infiammazione locale e nella distruzione dei tessuti, tra cui IL-17, IL-22 e IL-237,8. Di conseguenza, recentemente è stato segnalato nel LES un aumento dei livelli circolanti di IL-17 e di cellule T produttrici di IL-179,10,11. Inoltre, è stato dimostrato che le cellule T produttrici di IL-17 si infiltrano nei polmoni, nella pelle e nei reni nei pazienti affetti da lupus, contribuendo al danno d'organo10,12. Al contrario, le cellule Treg sono essenziali per prevenire malattie autoimmuni e infiammatorie, poiché presentano un'attività soppressiva sulle risposte effettrici aberranti13. Le cellule Treg presenti in natura emergono dal timo e sono principalmente caratterizzate dalla presenza di alti livelli di CD25 (catena IL2Rα) e FOXP3, un fattore di trascrizione richiesto per lo sviluppo e la funzione delle cellule Treg14. Inoltre, le cellule Treg potrebbero essere espanse o indotte nei tessuti periferici in risposta a diversi antigeni15. La maggior parte degli studi riporta un numero ridotto o una funzionalità compromessa delle cellule Treg circolanti nei pazienti affetti da LES16,17,18.

Prove crescenti suggeriscono che la composizione del microbiota commensale che colonizza l’intestino influenza la differenziazione delle cellule immunitarie presenti nei tessuti linfoidi associati all’intestino (GALT)19. Nello specifico, le cellule plasmatiche nella lamina propria sono coinvolte nella produzione di anticorpi indipendenti dalle cellule T contro componenti di batteri sia commensali che patogeni, nonché contro cellule apoptotiche, denominati anticorpi IgM naturali20. È interessante notare che diversi studi hanno riportato funzioni immunoregolatorie degli anticorpi IgM naturali che inibiscono la segnalazione infiammatoria nelle cellule immunitarie innate e sopprimono le malattie autoimmuni21,22. D'altra parte, dopo il riconoscimento degli antigeni batterici, le cellule dendritiche intestinali (DC) possono indurre la differenziazione delle cellule T CD4+ naïve in diversi tipi di cellule T effettrici o regolatorie23,24,25,26. In condizioni fisiologiche, il normale microbiota presente negli individui sani favorisce il mantenimento dell’omeostasi immunitaria intestinale27. Al contrario, diversi studi suggeriscono che le alterazioni nella composizione del microbiota intestinale, note come disbiosi, possono essere un fattore critico nello sviluppo di numerose patologie immuno-mediate, probabilmente in ospiti suscettibili alla malattia, attraverso la generazione di uno squilibrio tra cellule Th e Treg19 ,28,29,30,31. In questo senso, la disbiosi intestinale è stata associata allo sviluppo di diverse malattie autoimmuni, tra cui la malattia infiammatoria intestinale, il diabete di tipo 1, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla32,33,34,35,36,37,38. A questo proposito, abbiamo recentemente descritto una disbiosi intestinale associata al LES caratterizzata da un rapporto tra Firmicutes e Bacteroidetes significativamente più basso, il phyla più abbondante nell'intestino umano39 che è stato precedentemente descritto come sbilanciato in altri disturbi37,38,40. Poiché questi studi suggeriscono che il microbiota potrebbe controllare l’asse Th/Treg al di fuori dell’intestino, la stimolazione immunitaria da parte di batteri specifici potrebbe avere un effetto benefico sulle malattie infiammatorie33. Pertanto, è noto che alcuni ceppi batterici potrebbero indurre la generazione di cellule Treg (iTreg) da precursori naïve23,41,42,43. Nello specifico, le prove accumulate supportano il ruolo dei ceppi commensali di Bifidobacterium e Clostridium spp. appartenenti ai cluster IV e XIVa nell'induzione delle cellule Treg23,41,42,43.