L'inibitore dell'aldolasi aldometanib imita la carenza di glucosio per attivare l'AMPK lisosomiale

Nature Metabolism volume 4, pagine 1369–1401 (2022)Citare questo articolo

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L'attività della proteina chinasi attivata da 5′-adenosina monofosfato (AMPK) è inversamente correlata alla disponibilità cellulare di glucosio. Quando i livelli di glucosio sono bassi, l’enzima glicolitico aldolasi non si lega al fruttosio-1,6-bifosfato (FBP) e, invece, segnala di attivare l’AMPK lisosomiale. Qui, mostriamo che il blocco del legame dell'FBP all'aldolasi con la piccola molecola aldometanib attiva selettivamente il pool lisosomiale di AMPK e ha effetti metabolici benefici nei roditori. Identifichiamo aldometanib in uno screening per gli inibitori dell'aldolasi e mostriamo che impedisce al FBP di legarsi all'aldolasi associata a v-ATPasi e attiva l'AMPK lisosomiale, imitando così uno stato cellulare di carenza di glucosio. Nei topi maschi, aldometanib induce un effetto ipoglicemizzante insulino-indipendente, senza causare ipoglicemia. Aldometanib allevia anche il fegato grasso e la steatoepatite non alcolica nei roditori maschi obesi. Inoltre, aldometanib prolunga la durata della vita e la durata della salute sia nei topi che nei Caenorhabditis elegans. Nel loro insieme, aldometanib imita e adotta la via di attivazione dell’AMPK lisosomiale associata alla carenza di glucosio per esercitare ruoli fisiologici e potrebbe avere un potenziale come terapeutico per i disturbi metabolici negli esseri umani.

L'AMPK è un regolatore fondamentale dell'omeostasi metabolica1,2,3. Comprende un complesso eterotrimerico di una subunità α catalitica e subunità regolatrici β e γ, tra le quali la subunità γ fornisce siti di legame per i nucleotidi adenina regolatori AMP, ADP e ATP, la cui occupazione dipende dall'AMP cellulare: ATP e Rapporti ADP:ATP4,5,6,7,8. A seconda dei livelli di glucosio cellulare e degli stati energetici, l'AMPK è regolato in modo spaziotemporale gerarchico9,10,11,12. Con livelli di glucosio e quindi di FBP in diminuzione, ma prima che l'energia cellulare diventi limitata, l'AMPK localizzato lisosomiale viene attivato tramite l'asse di attivazione lisosomiale13,14. In questo asse, la mancanza di FBP è rilevata direttamente dall'aldolasi vacuolare associata all'H+-ATPasi (v-ATPasi) della pompa protonica lisosomiale, che a sua volta blocca la sottofamiglia V (TRPV) del recettore del potenziale transitorio del canale del calcio localizzato nel reticolo endoplasmatico (ER) , convertendo il basso glucosio cellulare in un segnale basso di calcio al contatto ER-lisosoma14,15. TRPV interagisce quindi con v-ATPasi, provocando una riconfigurazione del complesso aldolasi-v-ATPasi, con conseguente inibizione di v-ATPasi15. Pertanto, AXIN utilizza v-ATPasi e il suo Ragulator associato (composto da cinque subunità LAMTOR, LAMTOR1–5) come siti di aggancio per legare la chinasi epatica B1 (LKB1), una chinasi a monte AMPK13,16. Ciò porta alla fosforilazione dell'AMPK in Thr172 e alla sua attivazione. È importante sottolineare che l'attivazione dell'AMPK lisosomiale avviene in vivo in varie condizioni fisiologiche come la fame e la restrizione calorica14,17. Una volta che i livelli di energia cellulare sono bassi, l'aumento di AMP provoca cambiamenti allosterici nell'AMPK, che gli consentono di formare un complesso con l'AXINA legata a LKB1 nel citosol indipendentemente dalla via lisosomiale, portando all'attivazione del pool citosolico di AMPK oltre al pool lisosomiale9,16. In caso di grave stress dovuto a condizioni quali fame estrema e ischemia, viene attivato anche l'AMPK mitocondriale, in modo indipendente dall'AXIN9,18,19. Una volta attivato, l'AMPK fosforila direttamente più bersagli per inibire l'anabolismo e stimolare il catabolismo, riducendo così al minimo il consumo di ATP e stimolando la produzione di ATP per mantenere l'omeostasi energetica1,3. Ad esempio, le acetil-CoA carbossilasi (ACC1 e ACC2) sono substrati dell'AMPK per l'inibizione della sintesi degli acidi grassi e la promozione dell'ossidazione degli acidi grassi in condizioni di stress glucosio/energia20. L'AMPK fosforila anche la proteina legante l'elemento regolatore dello sterolo del fattore di trascrizione (SREBP)-1c per sopprimere la sintesi degli acidi grassi a livello trascrizionale21. Inoltre, l'attività di AMPK contribuisce anche all'inibizione del bersaglio del complesso 1 della rapamicina (TORC1) e quindi della sintesi proteica mediante fosforilazione del complesso della sclerosi tuberosa e della subunità Raptor di TORC1 in condizioni di carenza di glucosio22,23. Oltre a bloccare i processi anabolici, l'AMPK fosforila substrati come il membro 1 della famiglia del dominio TBC1 (TBC1D1) per promuovere l'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico24,25 per aumentare la glicolisi26. Inoltre, l'AMPK promuove l'autofagia, sia attraverso la fosforilazione diretta dell'autofagia simile a unc-51 che attiva la chinasi 1 e Beclin-1, sia attraverso l'inibizione del complesso TORC127,28,29. L'AMPK esercita anche un ruolo fondamentale nel promuovere la biogenesi mitocondriale attraverso l'aumento dei livelli cellulari di NAD+ per l'attivazione delle sirtuine, promuovendo così la fosforilazione ossidativa e massimizzando l'efficienza della produzione di ATP30,31. I ruoli dell'AMPK nell'inibizione di TORC1, nell'avvio dell'autofagia, nell'elevazione del NAD+ e nell'attivazione delle sirtuine sono stati tutti implicati nella longevità32. Queste azioni pleiotropiche suggeriscono che l'AMPK è un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento di disturbi metabolici come il diabete e la malattia del fegato grasso33,34,35.