Auranofin

Scientific Reports volume 6, numero articolo: 19525 (2016) Citare questo articolo

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Le nanoparticelle (NP) caricate con farmaci possono migliorare il trattamento delle infezioni garantendo la concentrazione del farmaco nel punto giusto all'interno della finestra terapeutica. Le NP dell'acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA) sono in grado di migliorare la localizzazione del farmaco nel sito bersaglio e di rilasciare in modo sostenibile la molecola intrappolata, riducendo gli effetti secondari causati dalla somministrazione sistemica di antibiotici. Abbiamo caricato l'auranofin, un composto d'oro tradizionalmente utilizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide, nelle NP PLGA ed è stata valutata la loro efficienza come agente antibatterico contro due patogeni Gram-positivi, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes. Le NP Auranofin-PLGA hanno mostrato un forte effetto battericida poiché le colture di ceppi pneumococcici multiresistenti sono state praticamente sterilizzate dopo 6 ore di trattamento con tali NP auranofin a 0,25 μM. Inoltre, questo potente effetto battericida è stato osservato anche nei biofilm di S. pneumoniae e S. pyogenes, dove la stessa concentrazione di auranofin-NP era in grado di ridurre la popolazione batterica di circa 4 log in più rispetto all'auranofina libera. Questi risultati sono stati convalidati utilizzando un modello embrionale di pesce zebra, dimostrando che il trattamento con auranofina caricata nelle NP ha ottenuto una notevole sopravvivenza contro le infezioni da pneumococco. Tutti questi approcci hanno mostrato una chiara superiorità dei nanocarrier PLGA di auranofina caricati rispetto alla somministrazione libera del farmaco, il che supporta la loro potenziale applicazione per il trattamento delle infezioni da streptococco.

Le infezioni batteriche sono responsabili di una significativa morbilità e mortalità in ambito clinico e rappresentano una minaccia per la salute globale e un onere per i sistemi sanitari1. Lo Streptococcus pneumoniae, il pneumococco, è un patogeno Gram-positivo e una delle principali cause di malattie come l'otite media, la batteriemia e la meningite nei bambini piccoli, negli anziani e nelle persone con patologie croniche. Il suo carico clinico è di circa 2 milioni di decessi all'anno dovuti a malattie invasive (definite come isolamento di S. pneumoniae da un sito normalmente sterile come sangue o liquido cerebrospinale), metà dei quali in bambini sotto i 5 anni di età, ma è probabile che causi molti di più sono dovuti a polmonite non batteriemica e ad altre malattie respiratorie2. Pertanto, per ogni caso di polmonite pneumococcica batteriemica negli adulti, è stato stimato che vi siano almeno 3 casi aggiuntivi di polmonite pneumococcica non batteriemica3. Il trattamento classico per combattere le infezioni da pneumococco è stato l’uso di antibiotici, ma l’efficacia di questa terapia è stata compromessa dalla progressiva selezione della resistenza contro le principali classi di farmaci e sono ampiamente segnalati fallimenti terapeutici4,5. Inoltre, un numero minore, ma crescente, di isolati di pneumococco è resistente a più antibiotici, lasciando la vancomicina come farmaco di ultima scelta6. Lo Streptococcus pyogenes è anche un importante patogeno umano essendo il batterio più frequentemente isolato da pazienti con faringite, sebbene causi infezioni invasive più gravi, tra cui fascite necrotizzante, sepsi e sindrome da shock tossico. Sono stati segnalati fallimenti del trattamento antibiotico in casi di faringite streptococcica, principalmente a causa della formazione di biofilm7. Di conseguenza, in un recente rapporto, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno chiesto un’azione aggressiva e immediata per arrestare la diffusione di agenti patogeni resistenti ai farmaci8.

È risaputo che la scoperta e lo sviluppo di farmaci sono oggigiorno un processo molto costoso, dispendioso in termini di tempo e rischioso. Il cosiddetto “repurusing” (o “reprofiling”) dei farmaci è una strategia alternativa e promettente per accelerare il processo di scoperta di farmaci, con una concomitante riduzione dei tassi di fallimento e dei costi associati9,10. In questo senso, l'auranofin è un composto misto di ligando aureo approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 1985, commercializzato con il marchio Ridaura e raccomandato per il trattamento dell'artrite reumatoide grave11. Diversi anni fa, sono state scoperte nuove interessanti attività farmaceutiche per l'auranofina, tra cui antitumorali, antivirali e contro protozoi patogeni, come Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica e Giardia lamblia12,13. Sebbene l’attività antibatterica dell’auranofin sia stata meno esplorata, negli ultimi anni è stato segnalato un effetto promettente su alcuni patogeni Gram-positivi come Clostridium difficile14, Staphylococcus aureus15 o Mycobacterium tuberculosis16.

4 and 2 log decrease, respectively, at 0.5 μM for S. pyogenes)./p>16 μg mL−1 for some Gram-negative bacteria, like Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa or Acinetobacter baumannii15,16. Although the detailed mechanism of the bactericidal effect of auranofin has not been elucidated, recent data strongly suggested that the thiol-redox homeostasis is the bacterial target in M. tuberculosis16. It was demonstrated that auranofin inhibits the bacterial thioredoxin reductase, a key protein in many Gram-positive bacteria for maintaining the thiol-redox balance and protecting against reactive oxidative species15./p>98% High Performance Liquid Chromatography (HPLC)] were dissolved in 20 mL of a mixture of dichloromethane:acetone (0.5:19.5) and then 200 mg of PLGA (Aldrich, 50:50, Mw 7,000–17,000) were added and subsequently sonicated for 2 min (solution 1). Separately, 56 mg of Pluronic F-68 (Sigma) were dissolved in 40 mL of water (0.14% w v−1) in a 100 mL round bottom flask under moderate magnetic stirring (solution 2). Solution 1 was placed on a syringe dispenser to be then transferred dropwise (0.25 mL min−1) over solution 2 under moderate magnetic stirring. The NPs were stirred for 2 h and the remaining organic solvent was removed in a rotary evaporator at reduced pressure for 2 h. The NPs were then centrifuged at 6,600 rpm in a 7700 RCF rotor at 4 °C for 15 min, washed twice with distilled water and centrifuged again. Then, the NPs were suspended in a small amount of water, flash frozen in liquid nitrogen and freeze-dried. The same process was followed without auranofin for the synthesis of unloaded PLGA NPs./p>

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